不熬夜为什么这么重要？2017年诺贝尔生理或医学奖得主给出了答案 | 冰川新知
如果人们不按生物时钟作息、生活和工作时，工作效率会很低，而且还会患病。例如，当今的富贵病之一——糖尿病就被发现与生物时钟有关。
冰川思想库特约撰稿 | 张田勘
2017年10月2日，诺贝尔委员会宣布，由于在“生物节律的分子机制方面的发现”，本年度的诺贝尔生理或医学奖颁发给美国遗传学家杰弗里·霍尔（Jeffrey C. Hall）、迈克尔·罗斯巴什（Michael Rosbash）和迈克尔·杨（Michael W. Young）。
生物节律认知和研究的历史
生物节律、生物时钟、生物周期等指的是一个相似或相同的概念，即生物甚至自然万物的行为都按一定的周期和规律在运行。春去秋来，潮涨潮落；花开花谢，夜去昼来；日出而作，日落而息；所有这些，都是自然和生物的节律。
当人类从狩猎和采摘的原始状态过渡到农耕时代后，就在不断地探索自然和万物的节（规）律，并通过遵循和利用这样的节（规）律来生产，并获得丰收。
中国古代的荀子就在《荀子·王制》指出：春耕、夏耘、秋收、冬藏，四者不失时，故五谷不绝……并指出，“天行有常，不为尧存，不为桀亡”“天不为人知恶寒而辍冬，地不为人之恶辽远也辍广。”
荀子所指的其实就是自然和作物的节律，到后来，中国人总结并提出了二十四节气，以指导稻、麦、豆、小米、高粱等农作物的按时播种、耕耘、除草、间苗、整枝、施肥、除虫、收获等。这也是对生物节律的基本认知。
不过，人们也一直认为，无论是人，还是动植物，在适应地球环境中生活，也都有一定的生物节律，而这种节律很可能还有自身的内部原因。
18世纪，法国天文学家德梅朗（Jean-Jacques d'Ortous de Mairan）把含羞草放在恒定黑暗的环境下时，发现含羞草叶片的活动仍能保持24小时的波动性变化。这表明，植物似乎有自己的生物钟，而且这种生物钟是内源性的，也是生物节律的最早证据。
到了20世纪初，研究人员开始研究人的生物节律或生物周期。德国柏林的医生威廉·弗里斯和奥地利维也纳的心理学家赫乐曼斯·沃博达宣称，人的体力存在着一个从出生之日起以23天为一周期的“体力盛衰周期”；人的情感和精神状况也存在着一个从出生之日起以28天为一周期的“情绪波动周期”。
20年后，奥地利的阿尔弗雷德·特尔切尔教授也称发现了人的智力存在着一个从出生之日起以33天为一个周期的“智力强弱周期”。后来人们称这三人的发现为“人体生物三节律”，即PSI周期（Physical、Sensitive和Intellectual的缩写）。
不过，这一人体生物三节律在后来并没有得到更多生物学内部机理的证明，也并不为人们广泛认同。
探索的分水岭出现在1971年。美国加州理工学院的本泽（Seymour Benzer）和他的学生科罗普卡（Ronald Konopka）以果蝇为模型，研究和寻找可以控制果蝇昼夜节律的基因。
他们发现，果蝇体内有一个基因产生不同突变后，会致使果蝇本来按部就班的生活规律变得混乱不堪，导致果蝇昼夜节律的周期要么变短要么变长，甚至让其昼夜节律完全消失，成为一个夜游神。
后来，这个基因被命名为周期（Period）基因，简称Per基因。
其他生物节律基因和作用机理的发现
发现Per基因只是人们认识生物内源性节律的一个良好开端，因为只靠这个基因还是无法解释为何生物具有24小时节律以及在白昼和黑夜有不同的行为的机理。
1984年，在美国波士顿的布兰戴斯大学工作的杰弗里·霍尔和迈克尔·罗斯巴什与在洛克菲洛大学工作的迈克尔·杨密切合作，从果蝇体内克隆（分离和提取）出了Per基因，并且把这个基因编码产生的蛋白称为Per蛋白。
他们发现，在夜晚Per蛋白会在果蝇体内积累，到了白天又会被分解。由此，Per蛋白的浓度会在不同时段有不同的浓度，以24小时为周期进行，与昼夜节律惊人地一致。
为何Per蛋白会在24小时周期内呈现不同的浓度并循环往复呢？
霍尔和罗斯巴什提出了一个假说来解释。Per蛋白可以让Per基因失去活性，也即Per蛋白与Per基因形成了一个抑制反馈的环路，Per蛋白可以抑制基因合成自己，这就形成了一个连续而循环的节律（如下图）。
▲Per基因反馈条件示意图
这个图表示的是，Per基因经历了一个完整的24小时周期。当Per基因基因有活性的时候，可以合成Per信使RNA（per mRNA），后者进入细胞质后开始合成Per蛋白。随后，Per蛋白则进入细胞核，逐渐积累，抑制Per基因的活性，使其生产Per蛋白减少。
这样就产生了一个抑制性的反馈机制，形成了昼夜节律。
这个假说固然阐明了果蝇24小时周其产生的原因和机理，但还是有一些问题不能很好解答。例如，Per蛋白只有从细胞质进入细胞核，才能抑制Per基因。而霍尔和罗斯巴什的研究又表明，每当夜晚，Per蛋白就会在细胞核里积聚，那么，它们是如何进入细胞核的？
这个问题通过迈克尔·杨的研究获得了圆满解释。1994年，迈克尔·杨发现了第二个节律基因，称为Tim基因（timeless）。Tim基因可以编码Tim蛋白，后者可以与Per基因产生的Per蛋白相互结合，共同起作用，形成生物节律。
迈克尔·杨在实验中发现，Tim蛋白会结合到Per蛋白上，然后两种蛋白可以一起进入细胞核，并且在那里抑制Per基因的活性（如下图）。
▲参与调节节律钟的分子的示意图
上述研究提示了细胞中Per蛋白水平周期性上升和下降的机理，但是还是没有解释清楚为何这种周期是24小时。
后来，迈克尔·杨的又一项研究揭开了其中的奥秘，他发现了又一个生物节律基因，称为DBT基因（doubletime），这个基因编码DBT蛋白。DBT蛋白又可延迟Per蛋白的积累，因此，让Per蛋白增加和减少的周期固定在24小时左右。
再后来，1994年，在美国芝加哥北郊西北大学工作的日裔科学家高桥用老鼠做实验，发现了哺乳动物的生物时钟基因——Clock基因和其编码产生的CKIε蛋白（激酶），才比较完整地解释了人和动物的生物钟，也比较清楚地说明：
人和动物的生物时钟是由Clock基因和CKIε蛋白（激酶）、PER基因和Per蛋白、Tim基因和Tim蛋白、DBT基因和DBT蛋白这4种基因和蛋白共同作用，形成了动物和人24小时生物节律。
生物节律与疾病和环境的关系
后来，生物节律的分子机理进一步被发现，有许多其他分子也具有调整生物节律的作用，并被认为是生物节律分子。
例如，到了夜晚，人大脑中的松果体分泌褪黑激素增多，可以帮助人安然入睡，但在白天褪黑激素分泌减少，又让人以饱满的精力去工作。
而且，褪黑激素也能调整时差，纾解压力，解决情绪失调，并且是一种很强的抗氧化物，能中和并清除自由基。所以褪黑激素也被视为一种生物时钟。
如果人们不按生物时钟作息、生活和工作时，工作效率会很低，而且还会患病。例如，当今的富贵病之一——糖尿病就被发现与生物时钟有关。
研究人员发现，褪黑激素（N-乙酰-5-甲氧基色胺）与2型糖尿病的发病有关。原因在于与这种激素有关的基因出现了变体。
流行病学的研究早就发现，三班倒工人患2型糖尿病的几率比一般人高。
而且，患有1型尿病的人在服用了合成褪黑激素后，其血糖水平也会上升。几年前，两项独立的研究发现一种称为MTNR1B的基因变体与2型糖尿病发病的增加有关联，这种基因的功能是产生一种结合到褪黑激素上面并对褪黑激素起反应的受体蛋白。
▲糖尿病人指尖采血
早在2007年，瑞典隆德大学的雷夫·格鲁普（Leif Groop）等人就发表了一项对3000人的基因分析的结果，其中有一半人是患了2型糖尿病。进一步的研究发现，MTNR1B基因中的一个序列变体与空腹情况下的血糖水平升高有关。
尽管空腹血糖水平异常升高是糖尿病的一种症状，但是该项研究并未找到这种基因变体与糖尿病之间的关联。不过，格鲁普认为可能是研究的规模太小，因而不能找到基因变体与糖尿病之间的关系。
于是，格鲁普的研究小组又与其他三个研究小组分析了13项研究的结果。这些研究的病人数达到18236人，都是2型糖尿病患者，同时有64453名非糖尿病病人作为对照组。
结果证明，格鲁普等人于2007年发现的MTNR1B基因变体确实增加了人们患2型糖尿病的几率。如果有一个变体，则患2型糖尿病的几率增加9%，若有两个基因变体，则患病几率增加18%。
与此同时，法国巴斯德研究所的菲力普·弗洛戈（Philippe Froguel）也发现，位于MTNR1B基因附近的一段基因变体与糖尿病有关联。尽管褪黑激素与糖尿病发病增高的机理尚不太清楚，但研究人员推测，褪黑激素受体可能激活一种传输到胰腺的信号，而胰腺则是制造胰岛素的器官，因而涉及到糖尿病的发病机理。
▲2017年诺贝尔生理学或医学奖发布会现场
另一方面，尽管杰弗里·霍尔、迈克尔·罗斯巴什和迈克尔·杨解释清楚了动物和人体有24小时生物节律的分子基础，但还是没有充分说明，为何人和动物会产生24小时的生物节律，而非36小时或45小时的生物节律。
也许，这是一个不证自明的公理，因为地球上的人和生物是在适应地球的自转和公转生活，地球自转的周期是24小时（一昼夜），地球绕太阳公转的周期是365天（一年）。人和动物就是为适应地球的自转和公转而产生了特定的24小时的生物节律，生物的昼夜节律与太阳的东升西落相互配合，对植物来说可以最大限度的利用太阳能，对人来说也有利于白天工人和夜晚休息。
从一些星球自转一周所需的时间也能说明问题。水星1407.6小时，金星243天，地球23.9小时，火星24.6小时，木星9.9小时，土星10.67小时，天王星15.6小时，海王星18.4小时，冥王星6.38小时。
这既说明地球上的人是从地球上的生物演化而来，不是来自其他星球的天外来客，又说明人是适应地球24小时昼夜变化才产生了内部的24小时的生物时钟。
附：2017年诺贝尔生理学或医学奖获奖者简介
▲杰弗里·霍尔（Jeffrey C. Hall）
1945年3月3日生于纽约布鲁克林，美国遗传学家。于 1971 年获得西雅图华盛顿大学遗传学博士学位，1974年成为布兰戴斯大学教员。霍尔于2001年被选入美国文理科学院，2003 年被选入美国国家科学院并获美国遗传学会勋章。因为period基因方面的杰出贡献，他于2009年获格鲁伯神经科学奖，2011年获路易莎·格罗斯·霍维茨奖，2012年获盖尔德纳国际奖。并于2013 年获得邵逸夫生命科学及医学奖。
▲迈克尔·罗斯巴什（Michael Rosbash）
1944年3月7日生于密苏里州堪萨斯，美国遗传学家。罗斯巴什是布兰代斯大学教授和霍华德·休斯医学研究所的研究员。2003年当选为美国国家科学院院士。2013年获得邵逸夫生命科学及医学奖。
▲迈克尔·杨（Michael W Young）
1949年生于佛罗里达州迈阿密，美国遗传学家、美国国家科学院院士。1975年获得克萨斯大学奥斯汀分校博士学位，1978年起任洛克菲勒大学教员，后成为该校副校长。2013年获得邵逸夫生命科学及医学奖。杨之后的研究还揭示了更多生物钟相关基因，以及它们产物的运作情况。
参考文献
1.Announcement of the 2017 Nobel Prize in Physiology or Medicine
Nobelprize.org https://www.nobelprize.org/
2.The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2017
Jeffrey C. Hall, Michael Rosbash, Michael W. Young
The 2017 Nobel Prize in Physiology or Medicine - Press Release https://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/2017/press.html
3.Prokopenko, I. et al. Nature Genetics advanced online publication doi:10.1038/ng.290 (2008).
4.Froguel, P. et al. Nature Genetics advanced online publication doi:10.1038/ng.277 (2008).
5.Diabetes Genetic Initiative of Broad Institute of Harvard and MIT, Lund University, and Novartis Institutes for BioMedical Research. Science 316, 1331–1336 (2007).
http://www.nature.com/news/2008/081205/full/news.2008.1282.html
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（实习编辑 莫子野）
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